从某种意义上来说，癌症战争也是一部特殊的军事史，这些无影无踪的对手随时随地的潜伏在我们身旁。这类战争，有着共同之处：优胜劣汰、连绵不绝…… ——《癌症传 众病之王》
悉达多.穆克吉在历时六年创作的《癌症传》这本书中，以传记的形式演绎了癌症发展史，揭示了癌症的本质——“众病之王”。癌症所以成为恐怖之君，与肿瘤的异质性、复杂性密不可分，不同的基因突变可能导致同一种癌症，而同一种基因也可能诱发出不同的癌症。人们在与癌症的战斗中，看到过成功的曙光，但很快又被新的耐药问题所遮蔽，以EGFR TKI为例，药物的诞生开启了肺癌诊疗的靶向时代，但在治疗的过程中又遇到多种多样的耐药性问题，这期解密计划，我们就来介绍并探索与肿瘤发病和耐药机制紧密相关的MET扩增。
MET扩增的发生机制
既往研究表明，HGF/c-MET 信号转导失调，会导致组织上皮细胞异常活化同时增强其远处转移能力，并且这种异常表达也是靶向药物产生耐药的机制之一。MET基因的异常表达，主要包含我们之前介绍过的MET 14 外显子跳跃突变，MET融合，以及MET扩增。
MET扩增是指MET基因拷贝数的增加（gene copy number, GCN），其形式包括多倍体和局部扩增（定点扩增）。
多倍体：当MET所在的7号染色体被分离染色体或全基因组复制不当时，就会产生多条染色体，导致MET拷贝数量的增加，通常多倍体可以理解为整条染色体拷贝数的增加。
图1 MET扩增的发生机制，以及多倍体和局部扩增的区隔示意[2-3]
荧光原位杂交(FISH)与二代测序(NGS)被用于作为MET扩增的常规检测，NGS可以获得多种基因改变的信息， FISH可以通过测量MET拷贝数与7号染色体着丝粒(CEP7)拷贝数之间的比率来检测MET扩增，可以用于区分MET的局部扩增与多倍体，另外，在高水平的MET扩增当中，与KRAS、EGFR和ALK等涉及其他致癌基因改变的重叠较少[2]。
部分研究显示，大约6%的胃食管癌患者中被发现存在MET拷贝数增加，中山大学肿瘤防治中心团队早年研究数据显示约8.3%接受化疗的复发或转移性胃癌患者中存在MET扩增；另外，有报道显示在肉瘤样肝细胞癌（SHC）患者中检测出了高达22.7%的MET扩增 [4]；而在肺癌中，有些报道指出NSCLC中原发MET扩增发生率大约为1-5%，约15%的MET 14跳变的肺癌患者中会同时存在伴随性的MET扩增[2]。
EGFR突变
在EGFR突变型NSCLC中，MET扩增通过持续激活EGFR下游的信号通路（例如由MAPK，STT和PI3K / AKT介导的信号通路）导致耐药性，而与EGFR激活和信号传导无关。
原发性MET扩增，主要出现在初始肺腺癌患者中，作为NSCLC原发的驱动机制，它的发生率较低，大约为1-5%[6]。继发性扩增即获得性扩增，EGFR等驱动基因通过次级激活的方式使得MET产生继发性扩增，一线/二线EGFR-TKI耐药后的发病率为5-21%，一线治疗后的患病率为15%，而三代TKI耐药后出现率约为19%[7]。
随着各项临床研究的深入探索，MET扩增作为EGFR-TKI的获得性耐药机制已经非常明确，为了解决这种耐药问题，多项双重抑制MET与EFGR 靶向的联合用药研究逐渐浮出水面。
除EGFR TKI外，近两年更新数据显示， MET扩增也是ALK，RET和ROS-1等融合阳性NSCLC患者对TKI类耐药的驱动因素之一，其发生率在6%-20%的范围，伴随临床研究的深入，这类分子靶标的耐药性分析数据也日趋成熟。
对第二代 ALK TKI 的耐药性探索已经发现ALK 非依赖性耐药机制，其最常见的原因是旁路信号通路的激活，大约占到50%左右，包括 MET、EGFR、SRC 和 IGF-1R 的激活。
一项包含207名ALK阳性肺癌患者的研究发现，在ALK TKI复发的患者中，MET扩增的患病率与EGFR突变NSCLC的患病率相当，并且有趣的是，在对第三代广谱ALK TKI耐药的肿瘤中，MET扩增频率的发现相似。
此外一些研究也披露了MET在RET融合和ROS1融合NSCLC患者中的TKI类药物的耐药情况，其中在RET融合中约15%，ROS1融合中约6%，KRAS融合中约20%[8]。
这期解ME计划中，我们主要讨论了MET扩增作为NSCLC明确分子亚群中获得性耐药的驱动因素，MET扩增的识别方法，并结合最近发表的临床数据阐明了不同驱动基因中的发生情况和相关性。肿瘤作为众病之王，极其凶险狡猾，并且不断进展，抗癌之路上，智者，顺时而谋，肿瘤治疗需要在精准和个体化的方向中精进探索，不断突破，优化组合策略，以成功克服获得性耐药的产生。
鞍石生物高选择性MET抑制剂伯瑞替尼在MET 14外显子跳跃突变的ORR达到70%以上，为开展MET扩增诊疗策略的临床探索创造了先决条件。鞍石生物现已开启PLB1004（安达替尼）联合伯瑞替尼联合用药临床研究，旨在评估联合治疗EGFR-TKI治疗失败后继发c-MET扩增的局部或转移性NSCLC患者的安全性与有效性。对于EGFR抑制剂治疗后由于MET扩增而复发的晚期非小细胞肺癌患者，伯瑞替尼可以有效抑制MET信号通路的表达，同时PLB1004可以持续发挥抑制EGFR突变的效果。我们期待该研究能够早日完成，未来获批临床使用，为NSCLC患者带来曙光！
[2] Gonzalo Recondo, et al. Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):922-934. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1446. Epub 2020 Jun 12.
[3] Gillianne G Y Lai, et al. J Clin Oncol. 2019 Apr 10;37(11):876-884. doi: 10.1200/JCO.18.00177. Epub 2019 Jan 24.
[4] 张欣，周成，周恺乾，等. 肉瘤样肝细胞癌中MET基因扩增与预后的相关性分析. 中国癌症杂志, 2020, 30(9): 641-649.
[5] Ruizhu Sun, et al. Oncol Lett. 2022 Sep 26;24(5):408. doi: 10.3892/ol.2022.13528. eCollection 2022 Nov.
[6] 中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识. 中华病理学杂志, 2022, 51(11): 1094-1103. DOI: 10.3760/cma.j.
[7] Yiting Dong, et al. Mol Diagn Ther. 2022 Mar;26(2):203-227. doi: 10.1007/s40291-021-00568-w. Epub 2022 Mar 10.
[8] ESMO Open. 2021 Dec;6(6):100319. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100319. Epub 2021 Nov 24.
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